자연대 학생기자단 자:몽 9기 | 황지호
 

이번 노벨화학상 수상자 초청 세미나의 홍보 포스터 (사진: 자연과학대학 제공)

   2026년 4월 8일 16시, 자연과학대학 28동 대형강의동 101호에서는 2024년 노벨화학상 수상자 David Baker 교수와 배우자이자 저명한 생화학자인 Hannele Ruohola-Baker 교수의 초청 세미나가 진행되었다. “생명의 설계, 새로운 가능성을 열다”라는 주제로 진행된 이번 특별강연은 인공지능(AI)을 활용한 단백질 설계의 혁신과, 이를 통해 맞이할 재생 의학의 패러다임 전환을 심도 있게 조망하는 자리였다. 강의 시작 전부터 교수진과 연구원, 학생들로 강의실은 물론 복도와 입석까지 발 디딜 틈 없이 가득 차, 세계적 석학들을 향한 학내 구성원들의 뜨거운 학구열과 관심을 짐작게 했다.

AI를 사용한 de novo 단백질 합성
 

David Baker 교수의 강연 모습 (사진: 황지호 기자)
 
 

  첫 번째 연사로 나선 David Baker 교수는 진화를 거친 자연계의 단백질을 분석하는 것을 넘어 완전히 새로운 기능의 단백질을 무에서 유로 창조하는 과정을 상세히 설명했다. 그는 딥러닝 기반의 단백질 구조 예측 프로그램인 로제타폴드(RosettaFold)의 개발 과정에서 서울대학교 백민경 교수가 최고의 아이디어를 내고 이를 놀라운 속도로 구현해 냈다며 각별한 감사를 전했다. 이어 이미지 생성 모델의 원리를 차용한 확산 모델인 RFdiffusion을 소개하며, 이 기술을 통해 인슐린 수용체를 모방하는 단백질이나 염증 매개체인 TNF 수용체에 높은 친화도로 결합하는 단백질 등을 정밀하게 설계할 수 있게 되었다고 밝혔다. 면역 시스템과 관련된 항체 설계뿐만 아니라, 세포 내 다중 이미징을 위한 형광 염료 결합 단백질, 나아가 고정된 구조가 없는 내재적 무질서 단백질(IDPs)인 타우 단백질의 응집을 막고 분해까지 유도하는 획기적인 최신 설계 결과들이 연이어 소개되었다. 이에 더해 세포 표면의 주조직적합성복합체(MHC)에 제시된 펩타이드를 특이적으로 인식하는 단백질 설계를 통해 기존의 한계를 극복할 차세대 세포 치료제의 가능성 또한 제시되었다.
 
  Baker 교수 연구팀이 개발한, 주변 환경에 따라 구조를 바꾸는 분자 스위치(Conformational switches) 단백질의 개발 또한 소개되었다. 연구진은 특정 이펙터(effector)가 결합하면 단 10초 만에 두 수용체를 분리하여 신호를 급속 종료시키는 제어 단백질을 설계해 냈으며, 종양 마커인 알파 V 베타 6(alpha V beta 6)가 존재할 때만 열려 강력한 항암 물질인 인터페론 베타(Interferon beta)를 방출하게 하는 스마트 항암 시스템의 구동 과정을 현미경 관찰 결과와 함께 생생하게 시연했다. 아울러 체내 환경 변화에 즉각적으로 반응하는 스마트 전달체 개발 성과도 함께 다뤄졌는데, 주변 pH가 낮아지는 엔도솜(Endosome) 환경에서 결합 상태를 바꾸어 화물을 방출하거나, 칼슘 농도 저하에 반응해 스스로 분해되는 나노 케이지 설계 등 약물 전달 효율을 극대화하는 기술들이 공유되었다.

  ‘Design of Novel Enzymes’ 소제목의 발표에서는 에너지 장벽이 매우 높은 펩타이드 결합을 끊어내는 '프로테아제(Proteases)' 효소의 설계 성과가 선보여졌다. 금속 이온을 활용해 타겟을 정밀하게 절단하는 이 기술은 최호재(Hojae Choi) 박사 등 한국인 연구진이 주도했으며, 이들이 설계한 단백질에 타겟을 싹둑 자른다는 의미로 '가위(Gawi)'와 '칼(Kal)', ‘도끼(Dokki)’이라는 한국식 이름을 붙여주었다는 재치 있는 일화가 소개되어 객석에 큰 웃음을 선사했다. 이 설계 단백질들은 기본 가수분해 속도 대비 최대 100억 배에 달하는 촉매 효율을 달성하여, 향후 항체를 대체할 치료제나 플라스틱 분해, 신경퇴행성 질환 타겟인 TDP-43의 절단 등 무궁무진한 응용 가능성을 입증했다.

Gawi, Kal, Dokki 등 다양한 한글 이름으로 명명된 protease들 (사진: 황지호 기자)
 
 

David Baker 교수 질의응답

   열띤 분위기 속에 이어진 David Baker 교수의 질의응답 시간은 세계적 석학의 학문적 깊이뿐만 아니라, 연구자로서의 솔직함과 미래 세대를 향한 통찰로 꽉 채워졌다. 객석을 가득 메운 학생들과 연구진의 날카로운 질문에 Baker 교수는 특유의 유머와 진정성을 섞어 화답했다.

   가장 먼저 Baker 교수는 "사실 오늘 제 강연은 조금 정직하지 못했습니다"라는 유쾌한 농담으로 장내의 이목을 집중시켰다. 강연에서는 완벽하게 작동하는 아름다운 설계 결과들만 보여주었지만, 실제 실험실 현장에서는 실패하는 디자인이 훨씬 더 많다는 솔직한 고백이었다. 그는 현재 단백질 구조 데이터베이스(PDB)가 제공할 수 있는 정보가 어느 정도 고갈된 상태라고 진단하며, 앞으로 AI 모델의 예측력과 설계 능력을 한 단계 끌어올리기 위해서는 표적에 결합하는 데이터뿐만 아니라 결합하지 않는 '실패한 데이터(negative data)'까지 체계적으로 수집하는 대규모 실험이 필수적이라고 짚었다.

   인공지능이 설계한 단백질이 우연히 자연계에 존재하는 단백질의 진화를 모방했을 가능성을 묻는 질문에는 통계적 관점에서 선을 그었다. 길이가 100개인 아미노산 서열이 가질 수 있는 경우의 수는 20의 100승, 즉 10의 130승이라는 천문학적인 숫자에 달하지만, 지구상에 존재했던 모든 단백질의 수는 10의 15승에서 20승 개에 불과하다는 것이다. 그는 자연의 진화가 탐색한 영역은 전체 단백질 공간의 극히 작은 모퉁이에 불과하며, AI는 자연이 한 번도 닿지 못한 거대한 미지의 공간을 새롭게 개척하고 있음을 역설했다.

   설계 단백질의 실제 임상 적용과 제약 산업 통합에 관한 대학원생들의 예리한 질문들도 이어졌다. Baker 교수는 효소의 활성 부위처럼 고도로 복잡한 설계를 위해, 최근 개별 원자 수준에서 확산 모델링을 수행하는 최신 'RFD3' 방법론을 도입했다고 설명했다. 이를 통해 어떠한 임의의 원자 배열 조건이라도 단백질의 뼈대로 삼을 수 있게 되었다는 것이다. 또한 체내 투여 시 단백질의 운명을 묻는 질문에는, 인공 단백질은 크기가 작아 신장을 통해 10분 이내에 배출되지만, 결합 도메인을 추가해 반감기를 정교하게 조절할 수 있으며 독성 물질의 경우 오히려 빠른 배출이 장점이 될 수 있다고 답했다.

   주변 환경에 따라 형태를 바꾸는 단백질에 관한 질문에는 다방면의 응용 성과를 공유하는 방식으로 답변하였다. Baker 교수는 pH가 낮아지는 엔도솜(Endosome) 환경에서 형태를 바꾸어 화물을 세포질로 탈출시키거나, 칼슘 농도 저하에 반응해 스스로 분해되는 나노 케이지 등 스마트 약물 전달 시스템의 성과를 소개했다. 더 나아가, 연료를 소모하며 트랙을 걸어가는 분자 모터 단백질 실험이나 엽록소를 정밀하게 링 형태로 배열하여 빛 에너지를 화학 에너지로 전환하는 인공 광합성 시스템 등 단백질 설계가 의료를 넘어 나노 기계와 친환경 에너지 분야로 뻗어나가고 있다는 청사진도 공개했다.

   AI 기술의 무서운 발전 속도로 인해 학문의 미래를 걱정하는 기초과학도들을 위한 조언도 잊지 않았다. 딥러닝 시대에 과거의 물리 기반 모델이 여전히 가치가 있냐는 질문에, Baker 교수는 비천연 아미노산을 다룰 때 물리적 모델이 여전히 유용하며 인공지능은 강력하지만 결국 또 다른 하나의 테크닉일 뿐이라고 설명했다. 그는 지금 당장 배우는 특정 기술이 10년 뒤에는 완전히 무의미해질 수 있으므로, 어떤 기술이 세상을 지배할지 예측하려 애쓰기보다 과학적 문제를 해결하는 본질적인 사고방식을 기르는 것이 중요하다고 조언했다. 특히 딥마인드의 알파폴드2가 처음 공개되었을 때 학계의 많은 이들이 학술적 연구의 종말을 고하며 좌절했지만, 백민경 교수는 오히려 이를 훌륭한 영감으로 삼아 구조 데이터베이스로 더 많은 것을 할 수 있다는 사실에 흥분을 감추지 못했다고 회고했다. "다른 사람의 위대한 혁신에 무너져 내리지 말고, 바로 그 돌파구를 토대 삼아 당신만의 새로운 연구를 묵묵히 쌓아 올리라"는 그의 당부는 강의실에 모인 학생들에게 깊은 자극이 되었다.

   마지막으로 노벨상 수상이 일상에 미친 영향을 묻는 가벼운 질문에는 유쾌한 인간미가 빛났다. 그는 외부 강연이나 시상식 같은 행사들은 그저 연구를 방해하는 요소(distraction)일 뿐이며, 자신은 평소처럼 연구실에 머무는 시간을 가장 사랑한다고 답했다. 단지 "요즘 사람들이 자꾸 내 사진을 찍으려 해서 곤란할 뿐"이라며 멋쩍게 웃음을 짓는 세계적인 석학의 모습에서, 화려한 타이틀 이전에 순수하게 과학 자체를 즐기고 탐구하는 참된 연구자의 굳은 심지가 고스란히 전해졌다.

AI 설계 단백질이 이끄는 능동적 재생 의학
 

Hannele Ruohola-Baker 교수의 강연 모습 (사진: 황지호 기자)
 
 

   이어 강단에 선 Hannele Ruohola-Baker 교수는 AI 설계 단백질이 줄기세포 연구와 결합하여 우리 몸을 어떻게 스스로 재생시킬 수 있는지에 대한 비전을 제시했다. 그녀는 강연의 서두에서 우리 신체를 항공 관제탑에 비유하며, 사고가 발생한 후에야 비행기의 잔해를 수습하는 것처럼 이미 조직이 손상된 후 반응하는 현대 의학의 수동성을 꼬집고 세포의 운명을 적극적으로 통제하여 질병이라는 충돌을 미연에 방지하는 '능동적 가이던스 시스템'으로 나아가야 한다고 역설했다. 체내 줄기세포의 재생 능력은 평생 유지되지 않기에, 연구진은 약 10년 전부터 한계에 부딪힌 기존 재생 의학의 돌파구를 AI 단백질 설계에서 찾기 시작했다고 밝혔다. 이를 증명하기 위해 그녀는 고령화 인구의 주요 의료적 요구를 겨냥한 네 가지 핵심 재생 성과를 순차적으로 상세히 풀어냈다.
 
   첫 번째로 소개된 사례는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 중증 질환에서 필수적인 혈관 안정성(vascular stability) 확보 기술이었다. 기존 생물학적 접근에서는 혈관 안정화에 관여하는 Tie2 수용체를 활성화하기 위해 매우 복잡한 다중 결합 구조가 필요했다. 연구진은 이를 극복하기 위해 확산 모델을 통해 완벽히 새로운 결합 단백질을 설계하고, 이를 나노 케이지(I53-50) 형태의 구조체에 부착하여 인체 Tie2 수용체만을 강력하게 활성화하는 시스템을 구축했다. 이 인공 단백질은 유사한 Tie1 수용체에는 전혀 반응하지 않는 극도의 특이성을 보였으며, 실제 마우스 모델에 투여했을 때 ARDS로 인한 치명적인 폐 손상으로부터 개체를 성공적으로 보호하는 생물학적 효능을 입증했다.

   두 번째 성과는 극심한 통증 부작용을 극복한 신경 재생 단백질 설계였다. 노화로 인한 신경 퇴행을 막기 위해서는 신경 성장 인자(NGF)가 필수적이지만, 기존의 NGF는 p75 수용체와 결합하여 환자에게 끔찍한 고통을 유발하는 치명적인 단점이 있었다. 연구진은 희귀 유전자 돌연변이로 인해 통증을 느끼지 못하는 특정 가족의 사례에서 영감을 얻어, 통증을 유발하는 p75 수용체는 완벽히 회피하면서 신경 성장에 꼭 필요한 TrkA 수용체만을 정교하게 타겟팅하여 자극하는 인공 단백질을 설계해 냈다. Ruohola-Baker 교수는 이를 통해 훗날 부작용 없는 고효율 신경 재생 치료가 가능해질 것이라는 희망을 전했다.

   세 번째로 소개된 것은 노화로 인해 피할 수 없는 근감소증을 극복하기 위한 새로운 융합 단백질, ‘노블카인(Novelkines)’의 개발이었다. 단일 수용체를 표적으로 삼는 기존의 방식을 넘어, 연구진은 평소에는 서로 상호작용하지 않는 두 개의 독립적인 수용체(예를 들어, 서로 다른 FGF 수용체들)를 물리적으로 강제로 하나로 묶어주는 이중 결합 인공 단백질 라이브러리를 구축하고 근육 세포에서 스크리닝을 진행했다. 그 결과, 정상적인 상황은 물론 특정 근육 질환 모델에서도 근력을 유의미하게 증가시키는 최적의 노블카인을 발굴하는 데 성공했다. 특히, 이 노블카인을 염증 반응을 억제하는 또 다른 인공 단백질과 함께 혼합하여 근육에 투여했을 때 최상의 재생 시너지 효과가 나타남을 확인하며 복합 치료의 가능성 또한 제시했다.

   마지막으로 설명된 사례는 치과 치료의 미래를 바꿀 치아 법랑질 재생 기술이었다.한 번 손상되면 인체 내에서 자연적으로 복구되지 않는 법랑질을 재생하기 위해 연구진은 유도만능줄기세포(iPSC)를 활용했다. 우선 줄기세포가 법랑질모세포로 정확히 성숙할 수 있도록 AI로 설계한 수용성 노치(Notch) 신호 활성화 단백질을 투여했다. 나아가 단순한 세포 배양에 그치지 않고, 하이드록시아파타이트의 미네랄화를 유도하는 맞춤형 단백질을 오가노이드 시스템 중심부에 추가로 적용했다. 그 결과 자연치아처럼 고도로 조직화되고 극성을 띤 법랑질 구조를 실험실 환경에서 구현해 내는 데 성공했다. Ruohola-Baker 교수는 "장차 우리 아이들이 무기물 충전재 대신 치아와 완벽히 동화되는 '살아있는 충전재(Living fillings)'로 치료받게 될 날이 머지않았다"고 전망하며 강연을 마무리했다.

Hannele Ruohola-Baker 교수 질의응답

   강연 후 이어진 Hannele Ruohola-Baker 교수의 질의응답 시간에서는 인공 단백질의 실제 임상 적용과 실험실 단위의 한계를 극복하기 위한 논의가 오갔다. 기초 연구를 넘어 실제 치료제 개발을 염두에 둔 대학원생과 연구원들의 질문들에 대해, 그녀는 재생 의학의 최전선에서 겪는 현실적인 고충과 미래의 돌파구를 공유했다.

   가장 먼저 설계된 단백질의 범용성과 생체 내 생리적 검증에 관한 질문이 나왔다. Ruohola-Baker 교수는 안타깝게도 설계된 단백질이 인간과 쥐 등 서로 다른 종 사이에서 항상 완벽하게 교차 반응을 보이는 것은 아니라고 명확히 선을 그었다. 이를 극복하기 위해 진화적으로 잘 보존된 특정 영역을 찾아내어 결합 부위로 삼는 추가적인 최적화 과정이 필요하다고 설명했다. 더불어 그녀는 동물 실험의 한계를 뛰어넘기 위해 현재 인간 유래 줄기세포와 오가노이드(장기 유사체)를 효능 검증을 위한 핵심적인 테스트 환경으로 적극 활용하여 올바른 방향으로 나아가고 있다고 강조했다.

    하지만 오가노이드 모델 역시 실험적으로 다루기 쉬운 것만은 아니었다. 오가노이드를 활용하는 데 있어 공학적인 한계를 묻는 질문에 그녀는, 3차원 오가노이드 구조의 특성상 내부에 뭉쳐있는 세포들에는 접근하기가 매우 까다롭다는 현실적인 어려움을 토로했다. 이를 타개하기 위해 연구진은 오가노이드 세포들을 분해하여 1차원적인 단일 세포 층(one cell layer)으로 펼쳐냄으로써, 세포들의 분비물이나 반응 패턴에 보다 쉽게 접근하고 분석할 수 있도록 하는 새로운 기술적 시도를 이어가고 있다고 답변했다.

   AI 단백질 설계 모델을 돌리면 항상 의도한 대로 완벽한 결과물을 얻을 수 있는지 묻는 근본적인 질문에는 "타겟이 무엇이냐에 따라 전적으로 다르다"라는 답변이 돌아왔다. 운이 좋으면 비교적 쉽게 훌륭한 결합 단백질(binder)을 설계할 수도 있지만, 그렇지 않으면 대규모의 실험적 스크리닝 과정이 불가피하다는 것이다. 그녀는 훌륭한 AI 설계 모델을 확보하는 것만으로는 결코 충분하지 않으며, 이 디자인들이 실제 유효한지 빠르고 정확하게 걸러낼 수 있는 신속한 실험실 스크리닝(quick screen) 능력을 갖추는 것이 실제 연구 성공의 열쇠라고 조언했다.

   마지막으로 기술의 최종 지향점과 생리학적 검증의 미래를 묻는 질문에 Ruohola-Baker 교수는 생명공학의 원대한 청사진을 제시했다. 단기적으로는 막대한 양의 실제 웻랩(Wet-lab) 실험 데이터를 창출하여 AI 모델을 훈련함으로써, 궁극적으로 완벽히 구동되는 '가상 세포(Virtual cells)' 생태계를 구축하는 것이 목표라고 밝혔다. 생리적 환경의 구현에 있어서도 현재는 단일 오가노이드 위주의 실험에 머물러 있지만, 훗날에는 여러 오가노이드를 서로 결합하여 인간의 전체적인 생리 시스템을 인공적으로 모사함으로써 설계된 단백질의 안정성과 다양한 환경 적응력을 한 차원 높게 검증할 수 있을 것이라는 기대감을 내비치며 질의응답 세션의 막을 내렸다.

   이번 초청 세미나는 세계적 석학의 시선을 통해 인공지능 단백질 설계의 현주소와 재생 의학의 미래를 짚어본 의미 있는 시간이었다. 약 2시간 동안 이어진 강연에서는 컴퓨터 연산을 통한 새로운 단백질의 창조부터 이를 실제 질병 치료와 조직 재생에 적용하기까지의 과정이 생생한 연구 데이터와 함께 펼쳐졌다. 특히 질의응답 세션에서 두 연사가 남긴 "기술의 격변에 휩쓸리기보다 본질적인 과학적 질문에 집중하라"는 당부는 학계의 후속 세대에게 깊은 울림을 남겼으리라 생각된다. 이번 세미나에서 공유된 최첨단 연구 동향과 방법론이, 향후 교내 연구진과 학생들의 치열한 연구 여정에 든든한 이정표가 되기를 기대해 본다.
 
 
자연과학대학 학생기자단 자:몽 황지호 기자 jhhwang16@snu.ac.kr
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